代谢性遗传病 代谢遗传病—苯丙酮尿症(PKU- phenylketonuria)概述.doc 40页

代谢性遗传病 代谢遗传病—苯丙酮尿症(PKU- phenylketonuria)概述 导读：就爱阅读网友为您分享以下“代谢遗传病—苯丙酮尿症(PKU- phenylketonuria)概述”的资讯，希望对您有所帮助，感谢您对92的支持! 代谢遗传病—苯丙酮尿症（PKU- phenylketonuria）概述 *** （***********，** ******） 【摘要】 苯丙酮尿症作为人类的一种高发病率代谢遗传性疾病，困扰着许多患者家庭和这方面的科学工作者，而至今还没有一种很有效的方法能够根治这种病症，所以我们还有必要对此病进行更深入的研究，让更多的普通人了解此病的发病原理及症状表现，并且能够给予一些建议和指导。基于此，我将对此疾病进行较为系统地介绍，包括此病的由来、各方面症状的表现及影响、发病的分子生化和遗传机理、当今的一些治疗手段及预防的建议。以达到让更为广大的人对它有个清晰的认识，并且能够在日常生活中解决一些基本的问题和理解医疗工作者的一些治疗手段等目的。 【关键词】PKU 代谢遗传病 生化机理 遗传机制 治疗 预防 1 引言 苯丙酮尿症作为先天代谢性疾病的一种，早在20世纪30年代就已经有对此病的相关报导，这种遗传病多在新生儿随着喂奶3~6个月后表现出来，可导致神经异常、兴奋不安、嗜睡、萎靡、肌张力减轻，黑色素不足引起的毛发、皮肤颜色变浅，而且尿、汗液中有特殊的鼠尿臭味，如不经治疗或者治疗不及时，患儿常在幼儿期死亡。由此会给当事的家庭带来经济负担和极大的精神压力，同时还不利于国民生产力和人口素质的提升。尽管多年来国内外均有很多科学工作者致力于这方面的研究，而且也取得了一些突破和进展，但是还远远不能达到人们理想的的结果，而且世界此病的平均发病率还很高，所以我们有必要对此病进行更深入的研究和积极预防，希望能造福于全人类。 2 疾病简史 1934年一个有两个年龄分别是7岁和4岁智障患儿的母亲告诉挪威的Folling 医生她的孩子身上有一种特殊的气味，随后Folling 医生用FeCl3对两个患儿的尿液进行了检查，发现尿液呈绿色反应，并从中分离出苯丙酮酸。从此，我们把这种病命名为苯丙酮尿症。随后1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高，1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，而PKU病人肝组织不能将苯丙氨酸转变为酪氨酸。1953年德国医师Bickel首先报导用低Phe奶方治疗PKU获得成功，1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查，1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏，1983年美国Woo首次克隆出了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。 而在我国新生儿筛查我国新生儿筛查起步于1981年，首先在北京、上海探索性开展新生儿筛查，1983年上海市儿科医学研究所对市郊地区3l 861名新生儿进行了筛查，PKU发病率为l／15 930。同时北京于1982～1985年组织了11省市PKU新生儿筛查协作组，3年中检查198 320名新生儿，发病率为l／16 500。1992年至1993年在卫生部原妇幼司领导下，通过WHO项目活动，较为系统地在北京、上海、天津、沈阳、济南、广州及成都等七个城市开展PKU筛查。在对近23万新生儿筛查的基础上，得出我国PKU发病率为1 / 11 186。2000年中华预防医学会儿童保健分会新生儿筛查学组收集了各地新生儿筛查数据，在2 226 373例新生儿中共计筛查出199例PKU，发病率为1 / 11 188。 3 症状表现 3.1 神经系统方面 在婴儿期逐渐出现智能发育落后，以认知发育障碍为主；可有多动、行为异常等，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。由于有脑萎缩而有小脑畸形，反复发作的抽搐，但随年龄增大而减轻。约1/4未经治疗的患儿随着年龄增长发生癫痫；智能明显落后，半数以上病例IQ ＜35，仅5%患儿IQ＞68。BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低，嗜睡和惊厥，智能落后明显，如不经治疗，常在幼儿期死亡。 3.2 生长发育方面 首先是在外貌上患儿出生数月后因黑色素不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅，而且皮肤干燥，易有湿疹和皮肤划痕症。再有就是患儿的生长发育迟缓，智力发育也比较缓慢。表现在智商低于同龄正常婴儿,生后4～9个月即可出现。重型者智商低于50，约14%以上儿童达白痴水平，语言发育障碍尤为明显。这些表现提示大脑发育障碍。限制新生儿摄入苯丙氨酸可防止智力发育障碍，重型PKU患儿智力发育障碍比轻型者血中苯丙氨酸浓度高，据此可以认为智力发育障碍与苯丙氨酸毒性有关，但更为详细的病理生理机制仍不清楚。 3.3 其他方面 婴儿期常有呕吐、皮疹等表现，年长后消失；由于苯丙氨酸羟化酶的缺乏，苯丙氨酸以另一条代谢途径产生苯乳酸和苯丙酸增多，导致患儿尿液和汗液因含有大量苯乙酸而有鼠尿臭味（或霉臭味）。 4 发病机理 4.1 生化及分子机理 苯丙氨酸(phenylalamine，PA)是一种人体必需氨基酸，正常小儿每日需要量为200~500mg，它参与构成各种蛋白质成分，但在人体内不能合成。其中1/3供机体合成组织蛋白；2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸-4-羟化酶(PAH)的作用转化为酪氨酸，供合成甲状腺素、多巴胺、肾上腺素和黑色素等之用。正常情况下，摄入的PA中约有50%左右用于合成各种成分的蛋白质，其余部分在苯丙氨酸羟化酶的作用下变为酪氨酸，再经其他酶的作用转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羟化酶是复合酶系统，除羟化酶本身外，还包括二氢蝶呤还原酶及辅酶四氢生物蝶呤，人体内的BH4来源于鸟苷三磷酸(GTP)，在其转化和再生过程中参与作用的酶有鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-PTS)、二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)和甲醇胺脱水酶(CD)等。任何一种酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。 当PA羟化酶缺乏时，未参与第一步蛋白质合成的苯丙氨酸在血浆内贮积，并沉积于全身组织包括脑。血中苯丙氨酸超过肾阈而排出，产生苯丙氨基酸尿。 PA的主要途径(羟化)受阻后，PA的次要代谢途径则代偿性地亢进，使PA转化为苯丙酮酸、苯乳酸、正羟苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加。正常时这条代谢旁路进行得很少，因此这些代谢产物的含量极少;当PA羟化酶缺乏时，这些代谢产物才达到异常增高的水平，积蓄于组织、血浆和脑脊液中，并大量从尿中排出，产生苯丙酮尿症。 根据生化缺陷的不同可分为：(1)典型PKU：先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷。(2)持续性高苯丙氨酸血症：见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿症杂合子，血苯丙氨酸增高。 (