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1、点击化学概述： 在我们所熟悉的生活环境中，大自然给予我们的资源是有限的，这就要求我们要根据自己的实际需求来合成特定的物质。许多科学工作者提出了各种各样不同的合成方法，这些方法各具优势。近年来发展了一种重要的合成方法，即点击化学(click chemistry)合成法。 点击化学Click chemistry，又译为“链接化学”、“动态组合化学”、“速配接合组合式化学”。 点击化学是2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless 提出的一种快速合成大量化合物的新方法。 在DNA、自组装、表面装饰、超分子化学、树枝状化学、功能聚合物、组合化学、蛋白质化学、生物偶联技术和生物医药等方面应用较为广泛。 2、点击化学的特征： “Click chemistry”形象地把化学反应过程描述为像点击鼠标一样简单、高效、通用，其主要具有以下特征：反应原料易得，反应非常可靠，对氧气、水不敏感，产物立体选择性好、产率高，反应后处理及产物分离简单方便，反应副产物对环境友好。 点击化学实质是指选用易得原料, 通过可靠、高效而又具选择性的化学反应来实现碳杂原子连接(C-X-C) ，低成本、 快速合成大量新化合物的一套强大且实用的合成方法。其核心是利用一系列可靠的、 模块化的反应生成含杂原子化合物。 这些反应通常具有如下特征： 1）所用原料易得； 2）反应操作简单，条件温和，对氧、 水不敏感； 3）产物收率高、选择性好； 4）产物易纯化、 后处理简单； 5）通常具有较高的热力学驱动力， 使反应迅速，并得到单一产物。 3、点击化学反应类型 点击反应主要有4种类型: 环加成反应, 特别是1, 3-偶极环加成反应, 也包括杂环 Diels -Alder反应； 亲核开环反应, 特别是张力杂环的亲电试剂开环； 非醇醛的羰基化学； 碳碳多键的加成反应。 4、点击化学的应用： 4.1 点击化学大分子化合物合成中的应用 （1）树枝状化合物的合成 近年来，很多合成化学家都在致力于树枝状化合物的研究与制备，如星状、梳状等化合物。然而传统制备树枝状聚合物的方法产率低，结构不规则，也比较繁琐，因此寻求简单、高效的制备树枝状聚合物的方法是该领域的一个重要研究方向。由于点击化学合成方法产量高、副产物少，纯度高而且易于分离（通常来说，形成的枝状化合物，开枝越多，溶解度越小，往往在2或3代就形成了白色固体，特别在乙酸溶液中，溶解度减小更为明显，易于提纯），甚至在水溶液中，过滤洗涤就可达到提纯的目的等特点。因此在这个领域有着很好的发展优势。 Nierengarten等在富勒烯C60表面进行click-click双点击化学反应，在其表面结合上不同种类的化合物。 Autruc等采用电极反应制备出聚乙二醇树枝状化合物，并将其覆盖在金纳米颗粒表面，有效地改善了金纳米颗粒的分散性。他们还将电活性物质二茂铁结合上叠氮基团，与三炔基化合物发生click反应。 Kakkar等通过点击化学反应制备了具有不同结构的三臂树枝状分子（如图1）。 （2）生物大分子的合成 在生物大分子的合成中，点击化学提供了一种更为快捷简便的途径。目前通常采用原位点击法（in situ click）合成各种结构的大分子化合物。它是在合成过程中，将要发生click反应的物种都在溶液中生成，无须分离、提纯或干燥，直接向其中加入另一种click反应试剂进行反应。该方法减少了一些不必要的繁琐过程，在一定程度上提高了反应效率。 Borges等首先采用多个模块合成炔基化合物，然后与叠氮化合物发生点击化学反应，将其组装成1,4取代的1,2,3-三唑环化合物，一种类似于脯氨酸的结构。 Health等采用原位点击法合成一种类似于蛋白质捕获物质的抗体，利用该方法制备捕获物质时，并不需要优先考虑它对目标蛋白质的亲和能力，而且原位点击反应能提供一个很大的识别空间，识别结果也很容易重现（图2）。 4.2 点击化学在功能聚合物合成中的应用 功能聚合物在药物以及材料中发挥着举足轻重的作用，它们的制备与改性一直备受关注。但是由于其结构比较复杂，传统合成方法产率不高，伴有不必要的副产物，增加了操作的复杂性，有必要发展新的合成方法来攻克这些不足之处。近年来，点击化学在这方面也得到了有效的应用。 Emrick等将点击化学应用于开发新型抗癌聚合物药物。 Brown等通过二叠氮化物与三、四炔基化合物发生1,3偶极环加成反应，生成高稳定的1,2,3-三唑环化合物，制备出新型热固性树脂，可用作金属防腐剂和粘结剂。 Tunca等采用“one-top”法合成ABC型嵌段共聚物。 Reineke等在生物血清介质中，将海藻糖基团连接在DNA上，增加了DNA亲和力，与细胞表面更易结合。他们采用N/P比（聚合物中的次级氨与DNA中磷酸数目的比值）来阐明氨基数目对DNA亲和力的影响（图4）。 Lecomte等采用click反应对聚己内酯分子链进行修饰。聚己内酯链成功地接枝了羟基、ATRP引发剂以及聚乙二醇，并扩大应用于丙烯酸酯中（图5），可见这种方法能够得到很好的扩展，为环境友好型热塑性材料以及生物材料的合成开辟另一片天地。 4.3 点击化学在电极表面修饰中的应用 Collman等首次将点击化学应用到电极表面修饰的研究中（图6）。他们首先在Si表面覆盖一层金纳米颗粒，然后放置在叠氮十一烷基硫醇与烷基硫醇混合溶液中，在其表面形成混合单层薄膜，然后将电极浸渍在0.1M KPF6、0.5μM红菲绕啉二磺酸铜（Ⅱ）乙炔-二茂铁混合溶液中，发生click反应，达到电极表面进行共价键合修饰的目的。 讨论了不同配体在表面的吸附，选择不同长度的配体吸附的电极表面，证实了长分子链的硫醇配体优先吸附到电极表面。实验中，他们使用XPS检测，表明硫醇配体与二硫化物配体的吸附速度率有明显差异，发现硫醇配体在金电极表面吸附速率约是二硫化物配体的75倍。 4.4 点击化学在纳米颗粒和碳纳米管研究中的应用 纳米材料是近几年的研究热点，但是在研究过程中遇到了不少困难，如纳米颗粒的分散比较困难，这就要求进行表面功能化修饰，改善他们的分散性。点击化学研究方法为此提供了很大帮助。 Williams等在二氧六环或环己烷的混合溶液中，叠氮功能化的金纳米颗粒与含炔基的二茂铁、荧光分子发生1,3偶极环加成反应，从而在金纳米颗粒表面共价键合上了有机物，很好地改善了金纳米颗粒的分散性。 Murphy等利用点击化学方法制备了功能金纳米棒。他们采用磺酸基和马来酸基团共聚物来修饰金纳米棒。含双官能团的叠氮化物分子、与其连接的氨基官能团和马来酸分子反应，形成叠氮化物-金纳米棒。磺酸基阻碍了金纳米棒在水中的凝聚，使其具有良好的分散性。 Turro等通过配合物结构的设计来修饰磁性金属氧化物纳米颗粒，如γ-Fe2O3纳米颗粒。 Mirkin等通过叠氮功能化的超顺磁性氧化铁纳米颗粒与炔化的核苷酸发生click反应，在磁性纳米颗粒表面稳定地结合上高密度的核苷酸（图9）。 Aida等利用点击化学方法在碳纳米管的内外层表面结合上了不同的化合物。他们首先在碳纳米管内外层表面嵌合上六苯蒄（HBCs），再组装上三甘醇（TEG）。此时碳纳米管的内外层并无区别，这样的碳纳米管进行原位后修饰。在外表面进行修饰时，由于内表面活性基团的可及度比外表面更低，因此，选择大分子如树枝状大分子接枝在碳纳米管外表面上，而大分子不能进入内部修饰内表面。他们采用枝状炔基化合物（G2-炔），同时，两性HBCs进行甲苯磺酰胺化，然后与NaN3溶液反应生成二叠氮-HBCs（1）（图10），SEM与TEM对干燥的样品进行观察（如图11）。 最近，Hamers等通过Cu（Ⅰ）催化端基叠氮-碳那木纤维与乙炔-二茂铁进行CuAAC反应，将电化学活性的二茂铁基团共价键合在垂直线性的碳纳米纤维（VACNF）表面上，而且具有很高的电化学活性和稳定性（图12）。点击化学反应在此应用不仅产量高，对水和氧气都不敏感，而且能承载多种官能团，更重要的是此类反应能在比较温和的条件下进行，这样就不会破坏碳纳米管的结构。 4.5 点击化学在多孔材料中的应用 近年来，多孔硅越来越受青睐，已经应用到各个领域。在充当胰岛素的传递工具时，多孔硅基需保持药物释放的平衡，但是多孔硅表面高活性Si-Hx的钝化作用，以及使用过程造成表面磨损都会产生不良影响。因此，Prestidge等采用点击化学在多孔硅上进行聚乙二醇化，修饰其表面，有效地缓解了这个问题。他们首先对多孔硅进行炔基功能化，再与叠氮功能化的聚乙二醇进行点击化学反应（图13）。 4.6 点击化学在分析检测中的应用 Cu（Ⅰ）常作为叠氮化物与炔基化物的催化剂，而Cu（Ⅰ）可由Cu（Ⅱ）在抗坏血酸钠溶液中还原获得。Jiang等采用显色法通过点击化学反应来检测Cu（Ⅱ）。他们将叠氮功能化的金纳米颗粒与炔基功能化的金纳米颗粒混合钝化后分散在H2O/t-BuOH混合溶液中，得到深红色溶液。室温下加入Cu2+和还原剂抗坏血酸钠于混合溶液中，发现颜色开始慢慢减退，同时澄清液中会有沉淀产生，并沉入底部。这种检测方法在其他高浓度阳离子的存在下仍具有高效性。 这种方法不需要先进的仪器，可以很直观的看到反应过程颜色的变化。因为直径为13nm的金纳米颗粒的变异系数是2.7×108M-1cm-1，比传统有机发色团大，因此纳米颗粒浓度很小时，就会产生能用眼睛觉察到的颜色，对微量的分析物也能够灵敏地检测出来。 4.7 点击化学在荧光物质修饰中的应用 Rao等采用点击化学反应制备荧光生物传感器检测蛋白酶，他们先在金纳米颗粒表面结合上炔基化合物，再与叠氮修饰的荧光素酶发生点击化学反应，然后将蛋白酶水解click后得到的物质，水解的量与蛋白酶的浓度成一定比例关系，从而达到检测的目的（图15）。 4.8 点击化学在生物领域的应用 由于CuAAC反应不受溶剂的限制，叠氮基团与炔基团易被引入至各种物质结构中，而不对其原有的性能产生干扰，因此特别适用于生物领域。在不破坏物质原本生物活性的同时，能达到人们预期的效果。近年来，CuAAC反应已经渗透到生物领域的各个方面。 Caruso等和Geet等通过CuAAC反应进行层层组装，实现了同种组分的层层组装以及一些非电荷、非氢键聚合物的组装。这种方法形成的层状结构依靠共价键连接，具有更高的稳定性，当溶剂条件变化时也不易分解，克服了传统层层组装技术中依靠静电引力或氢键相连接，不耐溶剂性的弱点。