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Chem. Soc. Rev.：聚焦金属钌化合物抗肿瘤的研究进展

作者：X-MOL 2017-07-12

恶性肿瘤已经成为人类健康最大的杀手，预防和治疗恶性肿瘤仍是医学界与科学界的棘手问题。金属钌化合物不仅具有良好的生物相容性、电化学、光物理性质，而且能通过引入不同结构的配体形成小分子化合物与纳米材料，因而使该化合物作为潜在的抗肿瘤药物具有很高的可塑性。与此同时，金属钌还具有多变的价态、较延展的p电子结构及优良的电荷转移特性，也可以作为催化剂应用于生物体系中的化学反应。

近年来，中山大学生物无机与合成化学教育部重点实验室的巢晖教授（点击查看介绍）研究组在金属钌化合物作为生物影像探针与抗癌药物方面的一系列研究工作受到国际的广泛关注，该课题组与肿瘤多药耐药领域国际知名专家陈哲生教授（点击查看介绍）研究组在克服肿瘤耐药方面合作，共同受邀撰写综述性文章The development of anticancer ruthenium(II) complexes: from single molecule compounds to nanomaterials，最近发表在化学顶级期刊Chemical Society Reviews 上，文章的第一作者是中山大学的曾乐立博士，陈哲生教授与巢晖教授为共同通讯作者。

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图1. 常见金属钌化合物的作用靶点与纳米材料结构

该论文系统概括了钌（II）化合物作为抗肿瘤药物发展的研究进展，重点阐述了钌化合物进入细胞的摄取机制、细胞内作用靶点与细胞死亡机制。该文章着重介绍了芳基钌、多吡啶钌及纳米钌材料在抗肿瘤方面的构效关系，并指出配体的选择对钌化合物的癌细胞选择性、靶向性、抗癌活性与机制具有关键性作用。首先，大量研究表明，配体的体积大小与构型、脂溶性会影响钌化合物的摄取与作用靶点；其次，配体活性结构的调控能提高药物的靶向性；再次，配体所带电荷及配体与金属中心钌的结合方式（配位结合与环金属化）也是调控钌化合物抗癌活性的重要手段。

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图2. 常见金属钌化合物的作用靶点机制

此外，该论文总结了钌化合物在光动力治疗肿瘤方面的研究进展。文中指出具有d⁶电子结构的钌（II）具有斯托克斯位移大、磷光寿命长、光稳定性好及单线态氧量子产率高等特点，因此钌化合物在光照条件下具有光治疗效果。与此同时，钌配合物在生物体系中可以发生光诱导配体解离，进一步与细胞内DNA或其他重要生物分子共价结合，从而损伤或者杀死癌细胞。文中还进一步阐述了利用钌配合物较高的双光子吸收特点，结合双光子技术与近红外光发射有望解决现今光动力治疗中光毒性与可见光穿透能力受限等问题。

文章的另一特色在于作者总结了最近几年钌化合物结合纳米材料在肿瘤诊疗方面的应用。纳米材料具有独特的EPR效应，使得纳米药物能更好地富集在肿瘤部位。一方面，纳米材料作为载药工具能有效改善钌化合物的水溶性、生物分布、药物代谢、毒副作用及克服肿瘤的多药耐药等；另一方面，钌化合物可参与到纳米体系中增强纳米药物的稳定性与光热性能、调控药物释放，还可以作为药物、探针或者催化剂等参与纳米体系的诊疗应用。

文章最后指出由于Ru(II)化合物具有配体可解离的特点，同时含有+2、+3和+4价态以及优秀的电子转移特性，金属钌化合物因而成为一种出色的催化剂。钌化合物可以在细胞内催化酰胺键、酯键等化学键发生断裂，从而有效增强作用底物的生物成像与抗肿瘤功能。同时，金属钌化合物也被认为参与了细胞内一些生物分子调控的氧化还原反应，比如GSH、NADPH等，故可以有效地提高金属钌化合物的抗癌活性和安全性。这些催化机理的提出极大地丰富了钌化合物在生物领域的应用，也为钌化合物在肿瘤药物的设计中带来新的挑战。

该论文首次对近年来钌试剂从单分子化合物到纳米化合物作为肿瘤药物的研究进展做了全面的综述，总结了该领域目前的重点研究方向，并展望了该领域的未来发展方向。另外，巢晖教授课题组还围绕肿瘤的成像与治疗（Chem. Commun., 2017, 53, 1977-1980；Chem. Commun., 2017, 53, 2052-2055；ACS Appl. Mater. Interfaces, 2017, 9, 18482-18492；Coord. Chem. Rev., 2016, 310, 16-40；ACS Appl. Mater. Interfaces, 2016, 8, 1270；Biomaterials, 2016, 83, 321-331；Sci. Rep., 2016, 6, 19449；Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049-14052；Biomaterials, 2015, 63, 128-136；Biomaterials, 2015, 56, 140-153；Chem. Eur. J., 2015, 21, 15308-15319；Chem. Sci., 2013, 4, 4426），陈哲生教授课题组在肿瘤多药耐药的逆转与克服（Cancer Lett., 2017, 396, 145-154；Pharmacol. Res., 2017, 119, 89-98；Biochem. Pharmacol., 2017, 17, 30111-30119；Sci. Rep., 2017, 7, 42106；J. Med. Chem., 2017, 60, 1449-1468；Cancer Lett., 2017, 386, 100-109；Cancer Lett., 2016, 383, 220-229；Drug Resist. Updat., 2016, 27, 14-29；Drug Discov. Today, 2015, 20, 595-601）等问题取得了一系列研究进展。